克唑替尼/赛可瑞(CRIZOTINIB)治疗突变肺癌患者安全性如何？

　　克唑替尼是一种以ALK、ROS-1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂。克唑替尼的获得性耐药主要是以药物通过血脑屏障能力较差的药理学耐药（65%）为主，其次是ALK二次突变（20%）、扩增（6%-18%）和旁路激活（15%）。当克唑替尼发生耐药可以通过序贯血脑屏障穿透能力较强的后代TKI或加入局部治疗配合应对，一线使用克唑替尼可带来更多序贯治疗机会，更长生存可能。AcSé研究是一项由法国国立癌症研究所于2013年牵头启动的Ⅱ期临床试验，研究启动之初，克唑替尼仅获批用于单药治疗ALK突变阳性NSCLC患者。根据克唑替尼的作用机制，研究者认为，克唑替尼也将对存在c-MET或ROS-1基因突变的NSCLC或其他恶性肿瘤患者有效。本文主要介绍了克唑替尼治疗c-MET扩增（≥6个拷贝数）、c-MET突变、ROS-1重排NSCLC患者的分析结果。

　　入组患者接受口服克唑替尼治疗，每次250 mg,每日2次，直至疾病进展/患者决定退出/其他相关原因。每28天为一个治疗周期。该研究的主要研究终点是克唑替尼对3组患者的疗效，即2周期克唑替尼治疗后的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括克唑替尼治疗2周期、4周期后的疾病控制率（DCR），最佳总反应率（BOR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）等。此外，研究者也评估了每周期克唑替尼治疗过程中的耐受性和安全性。

　　2013年8月~2018年3月，共有5606例NSCLC患者的肿瘤标本进行了克唑替尼靶点的生物标记物检测，404例患者检测阳性：252例为c-MET扩增（≥6个拷贝数），74例为c-MET突变，78例为ROS-1重排。其中，上述三组中分别有25例、28例、37例患者入组AcSé研究，并接受克唑替尼治疗。

　　c-MET扩增（≥6个拷贝数）组

　　在该组（n=25）中，患者均为疗效可评估，其中4例患者达到部分缓解（PR）。2周期克唑替尼治疗后的ORR为16%（95%CI 4.5%~36.1%）。虽然2周期克唑替尼治疗后的ORR较低，但是更长周期的克唑替尼治疗能够显著延长ORR.在数据截止时，4周期克唑替尼治疗后的BOR为32%，DCR为52%。该组患者的中位PFS为3.2个月（95%CI 1.9~3.7），中位OS为7.7个月（95%CI 4.6~15.7）。探索性分析显示，不同的c-MET扩增状态与缓解率有关，与低度多染色体组相比，高度/中度多染色体组的BOR相对较高（P=0.04），说明c-MET拷贝数/着丝粒可能是预测克唑替尼疗效的一个指标。

　　c-MET突变组

　　在该组（n=28）中，3例患者达到PR.2周期克唑替尼治疗后的ORR为10.7%（95%CI 2.3%~28.2%）。基于2周期克唑替尼治疗的疗效评估结果，研究者认为，针对c-MET突变NSCLC,继续克唑替尼治疗的意义不大。但是同样的，通过延长克唑替尼治疗周期，c-MET突变NSCLC的ORR也得到了提高。4周期克唑替尼治疗后的BOR可达到36%（95%CI 21%~54%），DCR为39%（95%CI 21.5%~59.4%）。该组患者的中位PFS为2.4个月（95%CI 1.6~5.9），中位OS为8.1个月（95%CI 4.1~12.7）

　　ROS-1重排组

　　在该组（n=37）中，1例患者在开始克唑替尼治疗2周时意外死亡，故而未纳入后续分析。剩余的36例患者中，2周期克唑替尼治疗后的ORR为47.2%（95%CI 30.4%~64.5%），其中17例患者达到PR.4周期克唑替尼治疗后，21例肿瘤得到缓解，包括1例完全缓解（CR）以及20例PR.因此，研究者认为ROS-1重排NSCLC患者能够从克唑替尼治疗中获益。

　　4周期克唑替尼治疗后的BOR可达到69.4%（95%CI 53%~82%），DCR为69.4%（95%CI 53%~82%）。该组患者的中位PFS为5.5个月（95%CI 4.2~9.1），中位OS为17.2个月（95%CI 6.8~32.8）克唑替尼的毒性反应谱与既往报道的结果较为一致，大部分不良事件≤2级。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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