阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)实为经治脑转移患者提供颅内外双重疾病控制

　　在KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，脑转移是患者预后恶化的关键因素——约30%-50%的患者会出现颅内进展，而传统靶向药因血脑屏障穿透性差，难以有效控制颅内病灶。阿达格拉西布的出现，正是针对这一未被满足的临床需求，通过独特的药代动力学优化，为脑转移患者提供了兼具高效性与颅内活性的口服靶向选择。作为第二款获批的KRAS G12C抑制剂，它并非简单复制首款药物的机制，而是通过延长半衰期、增强组织分布（尤其是中枢神经系统），在“持久抑制”与“颅内穿透”间实现了差异化平衡，为经治患者打开了脑转移治疗的新局面。

　　阿达格拉西布的核心竞争力在于其“长时效+深穿透”的药代动力学设计。与首款KRAS G12C抑制剂索托雷塞相比，其分子结构经过优化，对突变蛋白的结合亲和力更高（解离常数更低），且半衰期长达24小时（索托雷塞约5小时），这意味着单次给药后能在体内维持更长时间的血药浓度，减少给药频率（每日两次vs每日一次）。更重要的是，其脂溶性更强，脑脊液/血浆浓度比可达0.4（索托雷塞约0.1），能更有效穿透血脑屏障，在颅内达到有效治疗浓度。这种特性源于其对ABC转运蛋白（如P-gp）的规避设计，减少药物被主动外排出中枢神经系统，从而实现对脑转移灶的持续抑制。

　　该药适用于经治的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者，尤其对基线存在脑转移（无论是否接受过放疗）的人群展现独特价值。其获批基于KRYSTAL-1研究，该队列纳入了112例经含铂化疗和免疫治疗进展的患者，其中37%合并脑转移。此外，阿达格拉西布还在结直肠癌（CRC）等其他KRAS G12C突变瘤种中开展研究，探索联合EGFR抑制剂的潜力。使用前需通过NGS检测确认突变，排除严重肝肾功能不全及未控制的中枢神经系统疾病。

　　用法为每日两次口服600mg（间隔约12小时），需整片吞服，可空腹或与低脂食物同服。其代谢主要依赖CYP3A4酶，需避免与强效CYP3A4抑制剂（如克拉霉素）或诱导剂（如利福平）联用。常见不良反应包括腹泻（发生率65%）、恶心（39%）、呕吐（32%），多为1-2级，可通过止泻药（如洛哌丁胺）和对症处理控制；需警惕肝毒性（ALT/AST升高）和QT间期延长，定期监测肝功能和心电图。

　　临床疗效是其差异化优势的直接体现。在KRYSTAL-1研究中，全人群客观缓解率（ORR）达43%，中位缓解持续时间（DoR）12.4个月；而在基线脑转移亚组（n=41），颅内ORR达33%，中位颅内PFS 5.4个月，显著优于历史对照（化疗时代脑转移患者中位PFS仅2-3个月）。一位58岁肺腺癌伴KRAS G12C突变及多发脑转移患者，既往接受放化疗后颅内进展，使用阿达格拉西布3个月后，脑部病灶缩小40%，颅内症状（头痛、呕吐）消失，肺部病灶亦达部分缓解，持续缓解超过10个月。

　　在KRAS G12C抑制剂赛道中，阿达格拉西布以“长半衰期+强CNS穿透”形成独特标签。与索托雷塞相比，其更适合脑转移患者及需要减少给药频率的场景；与静脉给药的Amivantamab（双抗）相比，口服便利性更优。尽管两者ORR相近，但阿达格拉西布在颅内活性上的优势，使其成为脑转移患者的优先选择之一。

　　总之，阿达格拉西布通过药代动力学优化，突破了KRAS G12C突变肺癌脑转移的治疗瓶颈，为经治患者提供了颅内外双重控制的高效选择。其成功印证了“结构优化驱动临床价值”的研发逻辑，也为后续KRAS抑制剂的开发指明了“精准适配临床需求”的方向。在肿瘤科医生的精准评估与不良反应管理下，它能帮助脑转移患者延缓颅内进展，为长期生存争取机会。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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