卢比卡丁/鲁比卡丁(Zepzelca)源自海洋的RNA聚合酶II抑制剂用于小细胞肺癌治疗

　　卢比卡丁（Lurbinectedin）是一种合成衍生物，结构灵感源于加勒比海鞘中分离的天然化合物。它不属于铂类、蒽环类或拓扑异构酶抑制剂等传统化疗家族，而是通过直接结合DNA并抑制RNA聚合酶II（Pol II）的活性发挥抗肿瘤作用。这一机制使其在高度依赖转录活性的小细胞肺癌（SCLC）中展现出独特的生物学适配性。

　　具体而言，卢比卡丁可嵌入DNA双螺旋的小沟，与鸟嘌呤残基共价结合，导致DNA局部构象改变。这种加合物不仅阻碍Pol II沿模板链的移动，还诱使转录复合物停滞并降解Pol II的最大亚基（RPB1）。由于SCLC细胞通常具有高增殖率和异常活跃的转录程序（如MYC家族扩增、神经内分泌基因高表达），对Pol II功能的干扰尤为敏感。此外，卢比卡丁还能抑制肿瘤相关巨噬细胞分泌IL-6、CCL2等促炎因子，间接削弱肿瘤微环境的支持作用。

　　其临床开发主要聚焦于铂类化疗失败后的复发性SCLC。在关键单臂II期篮子试验中，105例敏感型或耐药型复发SCLC患者接受卢比卡丁单药治疗（每3周一次静脉输注），总体客观缓解率（ORR）为35.2%，其中敏感型复发（化疗后≥90天进展）患者ORR达45%，中位缓解持续时间约5.3个月。基于此，美国FDA于2020年加速批准其用于转移性SCLC的二线治疗。

　　与其他化疗药相比，卢比卡丁的毒性谱有所不同。最显著的是骨髓抑制：约40%–50%患者出现3–4级中性粒细胞减少，但发热性中性粒细胞减少发生率较低（<10%）；血小板减少和贫血也较常见，但多为可逆。非血液学毒性包括乏力、恶心、食欲下降和肝酶升高，通常为轻中度。值得注意的是，未观察到明显的心脏毒性、肾毒性或严重脱发，这使其在体能状态较差的老年患者中具有一定耐受优势。

　　给药需注意预处理：建议使用糖皮质激素和H1/H2受体拮抗剂预防输注反应。药物主要经CYP3A4代谢，与强效诱导剂（如利福平）合用可能降低疗效，应避免联用。

　　目前，卢比卡丁的定位明确：作为铂类失败后、尤其不适合拓扑异构酶抑制剂（如拓扑替康）的替代选择。其优势不在于广谱抗瘤活性，而在于机制新颖、毒性可管理，且在部分患者中可实现有临床意义的缓解。正在进行的研究探索其与免疫检查点抑制剂或PARP抑制剂的联合，以期延长疾病控制时间。

　　从药物发现角度看，卢比卡丁代表了从海洋天然产物到精准化疗的转化路径。它不依赖DNA断裂或微管破坏，而是攻击癌细胞的“信息读取系统”——转录机器。在SCLC这一长期缺乏新药的领域，卢比卡丁提供的不是治愈希望，而是一个机制清晰、可预测、且能改善部分患者生活质量的治疗选项。它的存在提醒我们：即使在靶向与免疫时代，合理设计的细胞毒药物仍有一席之地——只要其作用逻辑与肿瘤生物学真正契合。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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