索托拉西布/索托雷塞(Lucisot/Sotorasib)是首款靶向KRAS G12C突变的口服抑制剂

　　索托拉西布作为全球首个获批上市的口服KRAS G12C抑制剂，实现了针对“不可成药”靶点的重大突破，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，为这部分特定人群带来了精准的靶向治疗希望。RAS基因是人类癌症中最常发生突变的致癌基因，其中KRAS突变尤为常见，但在过去几十年里，其蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物的结合口袋，被认为是“不可成药”的靶点。KRAS G12C特指在KRAS蛋白第12位点的甘氨酸被半胱氨酸替代，这种突变存在于约13%的非小细胞肺癌患者中。索托拉西布的作用原理是共价且不可逆地结合在KRAS G12C突变蛋白表面一个新发现的、仅在非活性状态下才暴露的“开关II”口袋，将其锁定在失活的GDP结合状态，从而阻断其向下游传递促生长信号，抑制肿瘤细胞增殖并导致其死亡。

　　该药物适用于通过可靠的检测方法（如肿瘤组织或液体活检）确认存在KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。患者需每日口服一次，每次四片。关键临床试验数据显示，在既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，索托拉西布治疗的客观缓解率达到百分之三十六点，疾病控制率达到百分之八十一，中位缓解持续时间约为十个月，中位无进展生存期约为六点八个月。这意味着超过三分之一的患者肿瘤显著缩小，且大部分患者的病情能得到控制。与传统的化疗相比，索托拉西布作为靶向治疗，对肿瘤更具选择性，疗效更优且耐受性通常更好，为这类患者提供了化疗之外的重要选择。与针对其他驱动基因（如EGFR、ALK）的靶向药类似，它为KRAS G12C突变这一特定亚群患者提供了高效、口服的治疗方案。

　　其功能药效在于精准狙击肿瘤细胞的驱动突变，实现“致癌基因成瘾”的戒断，从而在KRAS G12C突变阳性的患者中诱导肿瘤缩小或稳定。口服给药方式极大方便了患者。然而，耐药问题依然是挑战，肿瘤细胞可能通过新的突变或旁路激活逃脱药物的抑制。常见的不良反应包括腹泻、恶心、肝转氨酶升高、疲劳等，大多数为1-2级，可通过对症处理或剂量调整管理。少数患者可能出现严重的肝毒性或间质性肺病，需定期监测肝功能。

　　索托拉西布的问世，终结了KRAS靶点“不可成药”的历史，是肿瘤靶向治疗领域的里程碑事件。它不仅为携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者提供了新的有效疗法，其研发策略也为攻克其他“不可成药”靶点带来了曙光。其临床应用强调了对晚期非小细胞肺癌进行包括KRAS在内的全面基因检测的重要性，以实现最精准的个体化治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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