曲美木单抗/替西木单抗(tremelimumab)为晚期肝细胞癌联合免疫治疗提供CTLA-4检查点抑制

　　晚期肝细胞癌的系统治疗中，免疫检查点抑制剂的应用已成为标准治疗的重要组成部分，曲美木单抗作为一种全人源的单克隆抗体，通过靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，解除其对T细胞活化的早期抑制，当与抗程序性细胞死亡配体1抗体度伐利尤单抗联合使用时，这一名为“STRIDE”的方案为不可切除的肝细胞癌患者提供了一种新的、强效的一线治疗选择，该方案采用单次高剂度的曲美木单抗联合度伐利尤单抗，随后度伐利尤单抗单药维持，显示出优于索拉非尼的生存获益。该药物的治疗原理是阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4介导的免疫抑制信号，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4是T细胞表面的抑制性受体，通常在T细胞活化早期上调，与抗原呈递细胞表面的CD80/CD86结合，传递抑制信号，防止T细胞过度活化，曲美木单抗与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4结合，阻断这一“刹车”信号，从而促进T细胞的早期活化和增殖，增强抗肿瘤免疫反应，与抗程序性细胞死亡配体1抗体的联合旨在同时解除肿瘤微环境中两个关键的免疫抑制通路，产生协同效应。

       曲美木单抗的适用症状为与度伐利尤单抗联合，用于治疗不适合接受局部治疗或经局部治疗后进展，且既往未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌成人患者。使用方法采用特定的联合方案，首先接受一次高剂量的曲美木单抗静脉输注，同时联合度伐利尤单抗输注，此后每四周接受一次度伐利尤单抗单药维持治疗，曲美木单抗仅使用一次。功能药效在关键临床试验中显示出显著优势，与标准靶向药物索拉非尼相比，该联合方案显著延长了总生存期，死亡风险降低了百分之二十二，三年总生存率达到百分之三十一，客观缓解率也显著更高，达到百分之二十。与单用度伐利尤单抗或抗程序性细胞死亡蛋白1抑制剂相比，联合方案显示出更强的抗肿瘤活性和更长的生存获益，但其免疫相关不良事件的发生率和严重程度也相应增加，包括皮疹、结肠炎、肝炎、垂体炎和甲状腺功能异常等，需在治疗期间及治疗后密切监测和管理。

　　曲美木单抗联合方案的成功，为不可切除肝细胞癌的一线治疗增添了强有力的免疫治疗选项。肝细胞癌恶性程度高，传统靶向药物疗效有限，该联合方案通过独特的给药策略，利用单次高剂量细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂引发强效的免疫启动，再通过持续的程序性细胞死亡配体1抑制维持免疫应答，在疗效和毒性之间取得了新的平衡。实际临床数据证实，该方案能为患者带来长期生存获益，部分患者获得持续完全缓解。其一次性的强化诱导治疗模式，也避免了细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂的长期暴露，有助于控制累积毒性。

　　与索拉非尼、仑伐替尼等靶向药物相比，该免疫联合方案的生存获益更优，且不良反应谱不同；与抗程序性细胞死亡蛋白1抗体联合抗程序性细胞死亡配体1抗体的“双免疫”方案相比，其采用了差异化的剂量和给药策略。曲美木单抗联合方案不仅丰富了晚期肝细胞癌的治疗选择，也探索了细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂在特定联合模式和给药时机下的应用潜力，为其他实体瘤的免疫联合治疗提供了重要的参考范式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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