康奈菲尼/恩考芬尼(Encorafenib)联合西妥昔单抗治疗BRAF/V600E突变转移性结直肠癌

　　在恶性黑色素瘤和特定亚型的结直肠癌中，BRAF基因的激活突变是驱动肿瘤发生发展的关键因素。大约50%的皮肤黑色素瘤患者携带BRAF V600E或V600K突变，而在转移性结直肠癌中，BRAF V600E突变约占10-15%，且通常预后较差。康奈菲尼（Encorafenib），商品名Braftovi（恩考芬尼），作为一种选择性BRAF激酶抑制剂，通过精准干预这条异常激活的信号通路，为携带相应突变的患者提供了重要的治疗选择。

　　BRAF是RAF激酶家族的一员，是RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）信号通路中的关键分子。该通路在调控细胞增殖、分化和存活中发挥核心作用。当BRAF基因发生V600位点突变时（最常见的是V600E，即缬氨酸被谷氨酸取代），突变蛋白的激酶活性显著增强，导致MEK和ERK的持续磷酸化激活，进而驱动细胞不受控制地增殖和存活。康奈菲尼的设计目标是高选择性地抑制突变型BRAF V600E/K激酶活性，同时避免对野生型BRAF产生显著抑制，从而减少潜在的不良反应。

　　在黑色素瘤的治疗中，康奈菲尼通常不单独使用，而是与另一种MEK抑制剂比美替尼（Binimetinib）联合应用。这种联合策略旨在更全面地阻断MAPK通路，防止因单一靶点抑制而可能出现的反馈激活或旁路激活导致的耐药。临床研究证实，相较于单独使用BRAF抑制剂或化疗，康奈菲尼联合比美替尼能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

　　在转移性结直肠癌领域，康奈菲尼的应用则采取了不同的联合策略。对于携带BRAF V600E突变的患者，该药物获批与西妥昔单抗（一种EGFR抑制剂）和伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）三联方案联合使用。这种组合背后的逻辑在于，BRAF抑制解除MAPK通路的抑制后，可能解除对EGFR信号的负反馈，使得同时抑制EGFR（西妥昔单抗）能够增强疗效。伊立替康则提供了额外的细胞毒作用。

　　康奈菲尼通常以口服胶囊形式给药，每日一次，可与食物同服。无论是用于黑色素瘤还是结直肠癌，治疗都应在具有相关肿瘤诊治经验的专科医师指导下进行。由于其作用机制，治疗期间需要密切监测疗效和不良反应。常见的副作用包括疲劳、恶心、呕吐、腹泻、食欲下降、关节痛、皮疹、瘙痒、光敏反应、脱发以及头痛等。皮肤鳞状细胞癌（包括角化棘皮瘤）是BRAF抑制剂治疗中值得关注的潜在不良反应，需要定期皮肤检查。此外，眼部毒性（如葡萄膜炎、视网膜色素上皮脱离）和肝功能异常也需要监测。

　　康奈菲尼的临床应用，是精准肿瘤学原则的成功体现。它强调了在给予治疗前，对肿瘤的分子特征（如BRAF突变状态）进行检测的重要性。通过将靶向治疗与特定的基因突变联系起来，康奈菲尼为两个不同类型的肿瘤（黑色素瘤和结直肠癌）中携带BRAF V600突变的患者亚群提供了显著的临床获益。其在黑色素瘤中与MEK抑制剂的联合，以及在结直肠癌中与EGFR抑制剂和化疗的三联方案，展示了根据不同肿瘤背景和耐药机制设计联合治疗策略的智慧。随着研究的深入，优化患者选择、管理不良反应以及探索克服耐药的新策略将是未来工作的重点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：康奈菲尼/恩可芬尼(Braftovi/Encorafenib)似“BRAF/V600E/K突变黑色素瘤克星”开启抗癌新希望

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