斯帕森坦(LuciCiseta/Filspari)靶向内皮素与肾素-血管紧张素系统的协同效应

　　在慢性肾脏病（CKD）的复杂病理生理过程中，蛋白尿不仅是疾病进展的重要标志，更是加速肾功能恶化的核心驱动因素之一。免疫球蛋白A肾病（IgA Nephropathy,IgAN）作为全球最常见的原发性肾小球疾病，其特征是IgA免疫复合物在肾小球系膜区沉积，引发炎症反应和进行性肾损伤，最终可能导致终末期肾病（ESRD）。传统的治疗策略，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB），主要通过阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）来降低蛋白尿，但部分患者即使接受了最大耐受剂量的RAS阻断治疗，蛋白尿水平仍然居高不下，进展风险依然存在。斯帕森坦（Sparsentan），商品名Filspari，作为一种创新的双重受体拮抗剂，其独特价值在于同时靶向内皮素A（ET-A）受体和血管紧张素II 1型（AT1）受体，通过双重阻断机制，为IgA肾病的治疗提供了更强效的蛋白尿控制手段。

　　内皮素-1（Endothelin-1,ET-1）是人体内最强效的内源性血管收缩肽之一，主要通过激活ET-A和ET-B两种受体发挥作用。在肾脏疾病中，ET-1水平升高，过度激活ET-A受体，不仅引起肾血管收缩、增加肾小球内压，还直接促进系膜细胞增殖、细胞外基质沉积，并刺激炎症和纤维化因子的释放，加剧肾损伤。同时，RAS系统的过度激活也是导致高血压、蛋白尿和肾小球硬化的重要机制。血管紧张素II（Angiotensin II,Ang II）通过AT1受体介导血管收缩、醛固酮分泌、水钠潴留和促炎促纤维化反应。

　　斯帕森坦的分子设计使其兼具对ET-A受体和AT1受体的拮抗活性。通过阻断AT1受体，它能够抑制Ang II的有害作用，扩张出球小动脉，降低肾小球内压，减少蛋白尿。通过阻断ET-A受体，它能有效对抗ET-1的缩血管作用和促纤维化作用。这种双重机制并非简单的药物叠加，而是可能产生协同效应，即通过同时抑制两条关键的、相互关联的病理通路，实现比单一通路阻断更显著的肾脏保护效果。

　　该药物获批用于治疗原发性IgA肾病成人患者，旨在降低蛋白尿。关键的III期临床试验（如PROTECT研究）结果表明，与单独使用RAS阻断剂（如厄贝沙坦）相比，斯帕森坦在经过最大耐受剂量RAS阻断治疗后仍存在持续性蛋白尿的IgA肾病患者中，能够实现更大幅度的蛋白尿降低，并显示出延缓肾功能恶化的潜力。

　　斯帕森坦通常以口服片剂形式给药，每日一次。治疗应在具有肾脏疾病诊治经验的专科医师指导下进行。由于其同时影响血管紧张素和内皮素系统，治疗期间需要密切监测血压、心率和肾功能（如血清肌酐、估算肾小球滤过率eGFR）。女性患者在开始治疗前需排除妊娠，并在治疗期间采取有效的避孕措施。

　　斯帕森坦的不良反应谱主要与其双重受体拮抗作用相关。常见的副作用包括头晕、高血压、血肌酐升高、腹泻、头痛、血红蛋白降低和高钾血症等。由于其ET-A受体拮抗作用，可能影响血红蛋白水平。血压变化（升高或降低）也可能发生。因此，定期监测血压、肾功能和电解质（特别是钾离子）是治疗管理的重要组成部分。

　　斯帕森坦的问世，是慢性肾脏病，特别是IgA肾病治疗领域的一项重要进展。它首次将内皮素系统作为明确的治疗靶点引入IgA肾病的治疗，并通过双重受体拮抗的创新模式，实现了更优的蛋白尿控制。这种针对疾病多重病理机制的干预策略，代表了肾脏病学从单一靶点治疗向多靶点协同治疗的转变。其在临床试验中展现出的疗效和安全性，为IgA肾病患者，尤其是那些传统治疗反应不佳的患者，带来了新的治疗希望，有望延缓疾病进展，改善长期肾脏预后。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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