索托拉西布/索托雷塞(Lucisot/Sotorasib)推动实体瘤精准医疗新进展

　　索托拉西布是全球首个获批的口服KRAS G12C突变特异性抑制剂，其研发成功打破了KRAS靶点“不可成药”的固有认知。该药物于2021年获美国食品药品监督管理局加速批准，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。

　　KRAS基因突变在人类癌症中广泛存在，其中G12C突变约占非小细胞肺癌的百分之十三。该突变导致第12位甘氨酸被半胱氨酸取代，使KRAS蛋白持续处于GTP结合的活化状态，进而异常激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。索托拉西布通过共价结合KRAS G12C突变蛋白的开关II口袋，将KRAS锁定在非活性的GDP结合状态，从而特异性抑制致癌信号传导。

　　CodeBreaK 100研究作为关键性临床试验，纳入124例既往接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。结果显示，索托拉西布单药治疗的客观缓解率达到百分之三十六，疾病控制率为百分之八十一点二。中位缓解持续时间为十点零个月，中位无进展生存期为六点三个月。值得注意的是，在脑转移患者亚组中，颅内病灶控制率达到百分之六十七，显示出良好的中枢神经系统活性。

　　索托拉西布的耐受性总体良好。最常见的不良反应包括腹泻、恶心、疲劳、肝酶升高和肌肉骨骼疼痛。肝毒性是需要特别关注的严重不良反应，约百分之十二的患者出现三级及以上肝酶升高。建议治疗期间定期监测肝功能，必要时调整剂量或暂停用药。其他需要注意的不良反应包括间质性肺病和QT间期延长。

　　治疗前必须通过经验证的检测方法确认KRAS G12C突变状态。推荐剂量为每日口服960毫克，空腹或随餐服用均可。对于出现三级及以上不良反应的患者，可考虑剂量调整至每日480毫克或暂时停药。由于索托拉西布主要通过CYP3A4酶代谢，与强效CYP3A4诱导剂或抑制剂合用时需谨慎。

　　尽管索托拉西布为KRAS G12C突变患者带来了新的希望，但获得性耐药问题仍不可避免。主要耐药机制包括KRAS G12C的二次突变（如R68S、H95D）、旁路信号激活（如EGFR、MET扩增）和组织学转化。目前多项研究正在探索索托拉西布与其他靶向药物或免疫疗法的联合策略，以期克服耐药并进一步提高疗效。

　　索托拉西布的成功不仅为KRAS G12C突变患者提供了有效的治疗选择，更重要的是验证了KRAS靶点的可成药性，为针对其他KRAS突变亚型的药物开发铺平了道路。同时，该药物正在其他KRAS G12C突变实体瘤（如结直肠癌、胰腺癌）中进行临床研究，初步数据显示在结直肠癌中的客观缓解率为百分之九点七，疾病控制率为百分之八十二点三。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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