阿培利司/阿吡利塞(piqray/Alpelisib)在PIK3CA突变晚期乳腺癌中延长无进展生存期

　　激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌在内分泌治疗过程中，PI3K/AKT/mTOR通路的异常活化是获得性耐药的重要机制。PIK3CA基因突变发生于约40%的HR+/HER2-乳腺癌，导致PI3Kα亚基持续激活。阿吡利塞的研发基于对PI3K信号通路的精细解析，通过特异性抑制PI3Kα亚型，为携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供了创新的靶向治疗策略。

　　阿吡利塞的作用机制聚焦于PI3K信号网络的关键节点。作为PI3Kα特异性抑制剂，阿吡利塞可逆性地结合PI3Kα的ATP结合口袋，抑制其激酶活性。与泛PI3K抑制剂不同，阿吡利塞对PI3Kβ、γ、δ亚型的抑制活性显著降低。这种选择性具有重要生物学意义：PI3Kα是PIK3CA突变肿瘤的主要驱动亚型，而PI3Kβ、γ、δ在正常生理功能中发挥重要作用。阿吡利塞通过抑制PI3Kα，阻断下游AKT/mTOR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。更重要的是，PI3K通路的抑制可以恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性，这是与氟维司群联合使用的理论基础。每日一次口服给药，可维持稳定的血药浓度，实现对PI3Kα信号的持续抑制。

　　临床研究确立了阿吡利塞在特定人群中的治疗地位。在SOLAR-1研究中，针对内分泌治疗进展的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，阿吡利塞联合氟维司群相比安慰剂联合氟维司群，显著延长了无进展生存期。在突变队列中，中位无进展生存期延长了近一倍。客观缓解率也明显提高。重要的是，在肝转移和骨转移患者中也观察到治疗获益。该联合方案在延缓疾病进展、提高客观缓解率方面均优于单纯内分泌治疗。阿吡利塞起效较快，多数患者在治疗2个月内即可观察到疗效。在后续真实世界研究和扩展研究中，该治疗方案显示出持久的疾病控制效果。

　　治疗实施需要基于精准的分子分型。阿吡利塞联合氟维司群适用于治疗绝经后女性和男性HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者，这些患者应在内分泌治疗期间或之后出现疾病进展。标准剂量为每日一次300毫克口服，与食物同服。治疗前必须通过肿瘤组织或液体活检确认PIK3CA突变状态。由于存在高血糖和皮疹风险，治疗前需评估空腹血糖、糖化血红蛋白和皮肤状况。治疗期间需要定期监测血糖、肝功能、血细胞计数和皮疹情况。首次疗效评估通常在治疗8周时进行。

　　安全性管理需要特别关注代谢和皮肤相关不良反应。最常见且需重点管理的不良反应包括高血糖、皮疹、腹泻、恶心和疲劳。高血糖是其最特征性的不良反应，发生率较高，严重时可导致酮症酸中毒。治疗前及治疗期间需密切监测血糖，多数患者需要启动或调整降糖方案。皮疹通常表现为斑丘疹，可能伴有瘙痒，严重时需调整剂量。其他需要监测的不良反应包括腹泻、口腔炎、肝酶升高和间质性肺疾病。药物主要通过CYP3A4代谢，与强效CYP3A4抑制剂合用时需调整剂量。对于出现严重高血糖、严重皮疹或其他3/4级不良反应的患者，可能需要暂停治疗、降低剂量或永久停药。

　　阿吡利塞代表了HR+/HER2-乳腺癌精准治疗的重要进展。它不仅为难治性患者提供了新的有效选择，更重要的是确立了PI3Kα抑制在克服内分泌耐药中的临床价值。这一成功推动了针对PI3K通路其他节点的药物开发，并促进了在乳腺癌及其他实体瘤中的探索应用。未来研究方向包括探索其与CDK4/6抑制剂、其他靶向药物的联合应用，在早期疾病中的新辅助/辅助治疗价值，以及开发预测疗效和毒性的生物标志物。对耐药机制的深入解析也将指导后续治疗策略的优化。

　　对于携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，阿吡利塞联合氟维司群提供了一种机制明确、疗效确切的治疗选择。它通过特异性抑制PI3Kα通路，有效克服内分泌治疗耐药，显著延长疾病控制时间。虽然需要严格管理高血糖和皮疹等特征性不良反应，但其在提高缓解率、延长无进展生存期方面的明确获益，使其成为PIK3CA突变乳腺癌治疗体系中的重要组成部分。阿吡利塞的成功应用，体现了在乳腺癌精准治疗中，基于特定基因突变选择靶向药物的治疗理念，为难治性患者提供了新的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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