埃万妥单抗(Amivantamab/Rybrevant)EGFR/MET双靶向在非小细胞肺癌治疗中的结构协同

　　晚期非小细胞肺癌的治疗在经历三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂后，面临着复杂的获得性耐药挑战，其中MET通路的异常活化是重要的耐药机制之一。埃万妥单抗的临床应用，代表了一种创新的双重协同策略。作为一种全人源、双特异性抗体，其独特价值在于同时靶向表皮生长因子受体和间质上皮转化因子这两个关键的跨膜受体，通过多重作用机制克服或延缓由单一通路抑制引发的适应性耐药，为非小细胞肺癌患者，特别是EGFR 20号外显子插入突变及奥希替尼耐药患者，提供了首个经批准的双靶向治疗选择。

　　支撑这种双重协同作用的分子基础，在于其创新的双特异性抗体设计。埃万妥单抗的两个抗原结合臂分别高亲和力地结合于EGFR的胞外域III和MET的胞外Sema结构域。与单靶点抗体或小分子抑制剂不同，其双重结合可产生多种独特的生物学效应：直接阻断配体结合，抑制表皮生长因子受体和MET的天然激活；诱导受体降解，通过网格蛋白介导的内吞作用促进表皮生长因子受体-MET复合物的内化和溶酶体降解，从细胞表面清除靶点；介导免疫效应，其Fc段可募集免疫效应细胞，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用杀伤表达表皮生长因子受体/MET的肿瘤细胞。此外，在临床前模型中，其还能破坏表皮生长因子受体与MET的异源二聚化，该二聚体是重要的耐药驱动信号节点。这种“阻断-清除-杀伤”的多模式作用，理论上可更有效地抑制肿瘤生长并克服旁路激活。

　　验证其临床价值的关键证据，来源于名为CHRYSALIS的I期多队列研究。在针对EGFR 20号外显子插入突变、既往接受过含铂化疗的晚期非小细胞肺癌患者队列中，埃万妥单抗单药治疗显示了显著疗效。独立评审委员会评估的客观缓解率达到百分之四十，疾病控制率达到百分之七十四，中位缓解持续时间为十一点一个月，中位无进展生存期为八点三个月。在另一队列中，对于既往接受奥希替尼和含铂化疗后进展的EGFR敏感突变患者，埃万妥单抗联合三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂Lazertinib也展现了有前景的活性，客观缓解率达到百分之三十六，为奥希替尼耐药后的治疗提供了新方向。安全性方面，最常见的不良事件与作用机制相关，包括皮疹、输液相关反应、甲沟炎、口腔炎、肌肉骨骼疼痛、呼吸困难、恶心和水肿。其中，皮疹和输液相关反应（多发生于首次输注）需要积极的预防和管理。MET抑制相关的毒性（如外周性水肿、低蛋白血症）也需关注。

　　因此，埃万妥单抗的临床定位明确，主要聚焦于两类经治的EGFR异常晚期非小细胞肺癌患者。其适应症包括：治疗携带EGFR 20号外显子插入突变、在含铂化疗期间或之后出现疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者；以及在美国获批与卡马替尼联合，用于治疗携带EGFR外显子19缺失或L858R突变、在奥希替尼治疗期间或之后出现疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。应用前必须通过经批准的检测方法确认相应的EGFR突变状态。治疗采用静脉输注，需根据首次输注耐受情况调整后续方案。治疗期间需密切监测皮肤毒性、输液反应、肺部症状（警惕间质性肺病）及电解质平衡。

　　埃万妥单抗的获批，标志着非小细胞肺癌的EGFR靶向治疗进入了“双靶点协同”的新时代。它不仅是首个获批用于EGFR 20号外显子插入突变患者的靶向疗法，解决了长期以来的治疗空白，其“EGFR/MET双抗”的设计理念也为克服奥希替尼等三代药物耐药提供了创新策略。这体现了对耐药机制复杂性理解的深化和相应的治疗手段升级。未来，探索其与化疗、其他靶向药的联合，评估其在一线治疗中的潜力，以及明确最佳获益人群和耐药机制，将是拓展其临床价值的重要方向。它的成功应用，是转化医学将基础研究发现（MET扩增/过表达是重要耐药机制）转化为有效临床方案的典范。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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