阿西米尼/阿西米尼布(Scemblix/Asciminib)ABL1变构抑制攻克耐药慢性髓系白血病

　　阿西米尼是一种口服ABL1变构抑制剂，于2021年在美国获批上市，用于治疗既往接受过两种或以上酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的费城染色体阳性慢性髓系白血病（CML）慢性期患者，以及对T315I突变耐药的CML患者。该药物的上市标志着CML治疗进入变构抑制新时代，其独特的变构结合机制克服了传统ATP竞争性TKI的耐药问题，为多重耐药CML患者提供了新的生存希望。传统TKI如伊马替尼、尼洛替尼等通过与ABL1激酶域的ATP结合口袋竞争性结合发挥作用，但耐药突变特别是T315I"守门员"突变使这些药物失效，而阿西米尼通过结合ABL1的变构位点（豆蔻酰口袋），从结构上锁定ABL1处于失活状态，对多种耐药突变有效。

　　从作用机制来看，阿思尼布的创新性在于其结合位点的独特性。ABL1激酶在正常状态下，其N端的豆蔻酰基会与C端的豆蔻酰口袋结合，维持激酶处于自抑制状态。在费城染色体阳性CML中，BCR-ABL1融合蛋白缺失了N端豆蔻酰基，导致激酶持续激活。阿西米尼模拟内源性豆蔻酰基的作用，结合ABL1的豆蔻酰口袋，将激酶锁定在自抑制构象，从而抑制其激酶活性。由于该结合位点远离ATP结合口袋，阿西米尼对ATP竞争性TKI耐药的突变（包括T315I）仍然有效。此外，阿西米尼对野生型ABL1的选择性高于其他激酶，这种选择性是其安全性较好的基础。临床前研究显示，阿西米尼对多种耐药细胞株均有强效抑制作用。

　　阿思尼布适用于既往接受过至少两种TKI治疗失败的CML慢性期患者，以及对T315I突变耐药的CML患者。推荐剂量为每日两次，每次80mg，口服给药，需空腹服用（餐前1小时或餐后2小时）。关键临床试验数据显示，在多重耐药CML患者中，阿西米尼治疗24周的主要分子学反应（MMR）率达25.5%，其中完全细胞遗传学反应（CCyR）率达40.9%。在T315I突变患者中，阿西米尼的MMR率达29%，显示出对守门员突变的强效活性。值得注意的是，阿西米尼起效较快，中位达到MMR时间为12.4周，且耐受性良好，多数患者可长期维持治疗。这些数据表明，阿西米尼为多重耐药CML患者提供了有效的挽救治疗选择。

　　在安全性方面，阿思尼布总体耐受性良好，常见不良反应包括上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、疲劳、头痛等，多为1-2级，可通过对症支持控制。需要特别关注的是，约10%的患者可能出现胰腺酶升高，治疗期间需定期监测胰酶和脂肪酶。此外，QT间期延长、肝功能异常等虽罕见但需警惕。与传统TKI相比，阿西米尼的不良反应谱不同，生活质量相对更好，且对耐药突变有效。总体而言，阿西米尼为多重耐药CML患者提供了新的治疗选择，但需在专科医生指导下规范使用，定期监测分子学反应和不良反应，根据耐受性调整剂量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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