达伯坦/佩米替尼(Pemazyre)FGFR突变胆道癌的精准靶向突破

　　佩米替尼是一种口服选择性FGFR1-4抑制剂，于2020年在美国获批上市，用于治疗既往接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性FGFR2融合或重排胆道癌患者。该药物的上市标志着胆道癌治疗进入靶向时代，为这一预后极差的恶性肿瘤提供了新的治疗选择。胆道癌包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，其中FGFR2融合在肝内胆管癌中约占10-15%，传统化疗疗效有限，中位生存期不足1年。培米替尼通过精准抑制FGFR2信号通路，为这部分患者带来了新的生存希望。

　　从作用机制来看，培米替尼通过选择性抑制FGFR1-4激酶活性发挥作用。FGFR家族在细胞增殖、分化、血管生成中发挥重要作用，FGFR2融合导致激酶持续激活，促进肿瘤生长。培米替尼与FGFR激酶域的ATP结合口袋结合，抑制其激酶活性，阻断下游MAPK、PI3K/AKT等信号通路传导，诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡。值得注意的是，培米替尼对FGFR2融合的选择性较高，对野生型FGFR的抑制活性较弱，这种选择性是其安全性相对较好的基础。此外，培米替尼对部分FGFR耐药突变也有效，这为其在后线治疗中的持久疗效提供了可能。临床前研究显示，培米替尼能有效抑制FGFR2融合阳性胆道癌细胞的增殖。

　　佩米替尼适用于经检测确认FGFR2融合或重排的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者，且需为既往接受过至少一线系统治疗失败后的二线治疗。推荐剂量为每日一次13.5mg，口服给药，连续服用14天，休息7天，21天为一个周期。需整粒吞服，不可咀嚼或压碎。关键临床试验数据显示，在FGFR2融合阳性胆道癌患者中，培米替尼的客观缓解率达35.5%，疾病控制率达82%，中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期达17.5个月。这些数据在二线治疗背景下具有显著临床意义，特别是对于传统化疗疗效不佳的患者。值得注意的是，部分患者获得长期缓解，治疗持续时间超过2年。

　　在安全性方面，佩米替尼的常见不良反应包括高磷血症、脱发、腹泻、口腔炎、疲劳等，其中高磷血症发生率较高（约60%），但多为1-2级，可通过饮食调整或磷酸盐结合剂管理。需要特别关注的是，约30%的患者可能出现视网膜色素上皮脱离，表现为视力模糊、视物变形等，治疗期间需定期进行眼科检查。此外，肝功能异常、指甲毒性等也需监测。与化疗药物如吉西他滨联合顺铂相比，培米替尼的不良反应谱不同，生活质量相对更好，但需注意眼部和代谢相关毒性的监测。总体而言，培米替尼为FGFR2融合阳性胆道癌患者提供了精准靶向治疗选择，但使用前必须进行基因检测确认，且需在专科医生指导下规范使用，做好不良反应监测。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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