匹米替比(Jeselhy/Pimitespib)通过降解突变蛋白重获疾病控制

　　当伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等标准激酶抑制剂相继失效后，晚期胃肠道间质瘤患者的治疗选择变得极为有限，疾病进展往往伴随着多种继发性KIT或PDGFRA耐药突变。这些突变蛋白结构不稳定，高度依赖于一种名为热休克蛋白90的分子伴侣来维持其功能构象以持续驱动肿瘤。匹米替比的研发正是瞄准了这一“阿喀琉斯之踵”，作为一款口服的HSP90抑制剂，它不直接攻击千变万化的激酶靶点，而是旨在降解其赖以生存的支撑系统，从而应对复杂的耐药机制。

　　从细胞内的蛋白质稳态调控入手，匹米替比的作用如同拆除癌细胞的“蛋白质稳定支架”。HSP90在正常细胞中协助众多客户蛋白正确折叠，但在GIST肿瘤细胞中，它被劫持以稳定多种结构不稳定的突变型KIT和PDGFRA蛋白。匹米替比通过抑制HSP90的ATP酶活性，干扰其“陪伴”功能，导致这些客户蛋白无法维持正确构象，进而被细胞的泛素-蛋白酶体系统识别并降解。这种“去稳定化”策略可同时清除多种不同的耐药突变蛋白，克服肿瘤的异质性。

　　关键的III期临床试验在标准治疗失败的日本患者中验证了此策略的临床价值。研究结果显示，与安慰剂相比，匹米替比治疗显著延长了患者的无进展生存期，达到了研究的主要终点。尽管其诱导的肿瘤客观缩小率有限，但疾病控制率的显著提升，为已无标准疗法的患者提供了延缓疾病进展、稳定病情的宝贵机会。这意味着，即使不能大幅缩小肿瘤，有效控制其生长同样能为患者带来临床获益。

　　安全性管理是匹米替比临床应用的重要组成部分。最常见的不良反应是腹泻，发生率较高，这与其他口服HSP90抑制剂的观察一致，通常与药物影响肠道细胞稳态有关，多数为1-2级，可通过支持治疗和剂量调整管理。其他常见事件包括恶心、食欲下降和呕吐。总体而言，其安全性谱与作用机制相符，在预期之内且临床可管理。

　　在GIST的后续治疗序列中，匹米替比代表了一种机制创新的“兜底”选择。对于已穷尽所有获批TKI治疗的患者，其提供了一种不直接针对KIT/PDGFRA激酶结构域的新作用机制疗法。虽然其客观缓解率不及前线TKI，但在后线治疗背景下，其带来的无进展生存期获益具有明确的临床意义，填补了这部分患者群体的治疗空白。

　　匹米替比的成功探索，为克服激酶抑制剂耐药提供了“靶向蛋白质稳态”的新范式。它不仅仅是为GIST增加了一个后线药物，更重要的是，它证明了攻击癌细胞赖以维持致癌蛋白稳定的“伴侣系统”是一条可行的治疗路径。这一策略未来可能不仅适用于GIST，也为其他因蛋白不稳定突变而导致耐药的肿瘤类型提供了新的研发思路，扩展了靶向治疗的武器库。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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