曲美替尼(Mekinist/trametinib)用于治疗携带BRAF V600突变的黑色素瘤非小细胞肺癌等多种实体瘤

　　曲美替尼是一种口服、可逆、高选择性的MEK1/2抑制剂。它通过阻断MAPK信号通路中的关键激酶MEK，抑制肿瘤细胞增殖，主要用于治疗携带BRAF V600突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种实体瘤。该药通常与BRAF抑制剂达拉非尼联合使用，形成靶向治疗的双靶方案。曲美替尼是一种变构MEK抑制剂，能高度选择性地抑制MEK1和MEK2的激酶活性，其对MEK1的半数抑制浓度（IC50）为0.7 nM，对MEK2为0.9 nM。在BRAF V600突变的肿瘤细胞中，MAPK通路被持续异常激活，驱动肿瘤细胞增殖。曲美替尼通过结合MEK1/2并使其稳定在非活性构象，阻断下游ERK1/2的磷酸化，从而抑制细胞增殖并诱导细胞周期停滞。其独特的作用机制还包括通过复合物形成直接影响MEK与支架蛋白KSR的结合界面，这可能解释其不同于其他MEK抑制剂的药理学特性。适应症与临床应用。

　　曲美替尼需与甲磺酸达拉非尼联合使用，适用于携带BRAF V600突变的多种肿瘤。具体包括：用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤；用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗；以及用于BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者。此外，研究证实达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变型间变性甲状腺癌中也显示出robust的临床活性，客观缓解率达69%。用药前必须通过国家药监局批准的检测方法确认为BRAF V600突变阳性，该方案不适用于BRAF野生型患者。儿童患者中的安全性和疗效尚未确定。

　　曲美替尼单药治疗最常见的不良反应（发生率≥20%）包括皮疹（89%）、腹泻（44%）、厌食（22%）、呕吐（22%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（22%）。联合达拉非尼治疗时，最常见的不良反应（发生率≥20%）为发热、疲乏、恶心、寒战、头痛、腹泻、呕吐、关节痛和皮疹。需要特别关注和监测的严重不良反应包括出血（发生率16%）、静脉血栓栓塞（7%）、心肌病/左心室射血分数降低（7%）、间质性肺病（2%）、视网膜静脉阻塞（2%）和严重发热反应（23%）。皮肤鳞状细胞癌的发生率在联合治疗中约为2%，中位发病时间为223天。也有罕见的横纹肌溶解症和肌痛/僵直病例报告。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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