罗圣全/恩曲替尼(Rozlytrek/Entrectinib)在ROS1阳性晚期NSCLC治疗中的心脏安全性

　　恩曲替尼是一种强效的酪氨酸激酶TRKA/B/C、ROS1和ALK口服抑制剂。在NSCLC、结直肠癌、乳腺类似分泌性癌、黑色素瘤和肾细胞癌中最早在开始治疗后4周就观察到反应，并且持续时间长达>2年。值得注意的是，患有SQSTM1-NTRK1重排肺癌的患者获得了完全的中枢神经系统反应。适用于符合下列条件的成人和12岁及以上儿童实体瘤患者，经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变，患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的实体瘤患者。

　　恩曲替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制ROS1、NTRK及ALK等靶点。既往研究显示，恩曲替尼在ROS1融合阳性晚期NSCLC中具有抗肿瘤活性，并且因具备一定中枢神经系统活性，在伴脑转移患者中具有临床应用价值。其常见不良反应包括味觉障碍、眩晕、便秘和乏力等，多数为1～2级，通常与TRK抑制相关。不过，恩曲替尼相关心脏毒性并非完全罕见。既往I/II期研究中曾观察到心力衰竭事件，且已有心肌炎、心包填塞、心源性休克等严重心脏不良事件报道。该病例的特殊之处在于，患者出现的是症状性窦性心动过缓，并且在停用恩曲替尼后心率及症状均明显改善。

　　从机制角度看，恩曲替尼虽主要作为ROS1/NTRK抑制剂应用，但其同时具有ALK抑制作用。既往关于ALK抑制剂相关心动过缓的系统综述提示，心率下降可能是ALK抑制剂的一个类效应，其发生机制可能涉及对心脏传导系统的负性变时和负性传导作用，以及对自主神经调节的影响。该患者既往在克唑替尼治疗期间已出现显著心动过缓，提示她可能对该类药物的传导系统影响更为敏感。临床上，靶向治疗相关心动过缓的处理需要综合考虑症状严重程度、肿瘤控制需求以及是否存在其他诱因。对于严重或有症状的心动过缓，一般建议暂停相关ALK抑制剂，待心率恢复至60次/分以上后，再根据获益风险评估是否以减量方式重新启动治疗；若发生危及生命事件，或排除其他可能原因后仍高度怀疑药物相关，则可考虑永久停药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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