索托拉西布/索托雷塞(Sotorasib/AMG510)靶向KRASG12C破解肺癌特定突变难题

　　索托雷塞作为一种首创的口服小分子药物，其核心突破在于成功靶向了曾被视为“不可成药”的KRAS G12C突变蛋白，该突变常见于非小细胞肺癌、结直肠癌等实体瘤中，KRAS基因是细胞内关键的信号传导开关，其G12C突变会导致蛋白持续处于激活状态，驱动肿瘤细胞不受控制地增殖与存活，索托拉西布通过一种独特的机制，能够与突变型KRAS G12C蛋白表面的一个特殊口袋共价结合，将其锁定在非活性的状态，从而阻断下游致癌信号的传导，这一作用机制标志着针对KRAS这一重要致癌靶点的药物研发取得了历史性进展。

　　该药物被批准用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。在一项关键临床研究中，对于既往经过大量治疗的晚期患者，索托雷塞治疗确认的客观缓解率达到37.1%，疾病控制率为80.6%，中位缓解持续时间为11.1个月，中位无进展生存期为6.8个月。这些数据为存在这种特定突变、且既往治疗选择有限的患者带来了新的希望。治疗中常见的不良反应包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、肝酶升高、疲劳等，多数为1-2级，临床上可管理。

　　相较于传统化疗及针对其他靶点的药物，索托雷塞是首个成功靶向KRAS G12C突变并获批上市的药物，具有里程碑式的意义。在过去，KRAS突变因蛋白表面平滑、缺乏明显的药物结合口袋而被认为难以开发靶向药，索托拉西布的成功打破了这一困境。与针对其他常见驱动基因的靶向药相比，其疗效数据虽然并非完全超越，但为KRAS G12C这一庞大患者群体提供了首个精准治疗选择。目前，其在结直肠癌等其他适应症的研究也在进行中。索托拉西布的应用，不仅改变了KRAS G12C突变非小细胞肺癌的治疗格局，也极大地鼓舞了针对其他KRAS突变亚型乃至其他“不可成药”靶点的药物研发，其临床实践强调了对晚期非小细胞肺癌患者进行包括KRAS在内的全面基因检测的必要性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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