吡托布鲁替尼/吡托布替尼(Jaypirca/pirtobrutinib)在BTK抑制剂耐药B细胞淋巴瘤中的破局之道

　　在B细胞淋巴瘤治疗领域，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的应用显著改善了套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等疾病的预后。然而，获得性耐药（尤其是BTK C481S突变）成为长期疾病控制的主要障碍。吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib，商品名Jaypirca）作为首个高选择性、可逆的非共价BTK抑制剂，通过独特的结合机制克服共价抑制剂的耐药困境，为既往至少二线治疗失败（包括共价BTK抑制剂）的B细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。其非共价作用模式、良好的中枢渗透性以及相对可控的安全性特征，标志着BTK抑制剂的研发进入了应对耐药的下一代策略阶段。

　　吡托布鲁替尼的核心机制突破在于其非共价结合特性。第一代、第二代共价BTK抑制剂（如伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼）通过与BTK激酶域C481位半胱氨酸残基形成共价键实现长效抑制。当肿瘤细胞发生C481S突变时，该结合位点丧失，导致药物失效。吡托布鲁替尼则通过氢键、范德华力等非共价相互作用，高亲和力地结合于BTK的ATP口袋，其结合不依赖于C481残基，因此对携带C481S及其他ATP口袋突变（如T474I）的BTK仍保持强效抑制活性。这种"非共价、可逆"的结合模式不仅使其能有效克服共价抑制剂耐药，还带来了潜在的安全性优势：其作用可逆，药物暴露结束后抑制作用迅速减弱，理论上可能减少因持续靶点抑制导致的某些不良反应（如房颤、出血倾向）。此外，临床前研究显示其具有良好的血脑屏障穿透能力，为累及中枢神经系统的淋巴瘤提供了治疗可能。

　　临床研究数据支持了吡托布鲁替尼在共价BTK抑制剂耐药患者中的显著疗效。关键I/II期BRUIN研究纳入大量既往接受过共价BTK抑制剂治疗的复发/难治性B细胞淋巴瘤患者。在套细胞淋巴瘤队列中，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）达到约百分之五十，中位缓解持续时间（DOR）约八个月。在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤队列中，ORR超过百分之七十，且对多种常见耐药突变（包括C481S、BTK非C481突变、PLCG2突变）患者均有效。更重要的是，在既往接受过多种治疗（包括BCL-2抑制剂、CAR-T治疗）的难治患者中，仍观察到深度和持久的缓解。这些数据表明，对于已对共价BTK抑制剂耐药或进展的患者，吡托布鲁替尼提供了高效的后线治疗选择，重新开启了BTK通路抑制的治疗窗口。

　　安全性方面，吡托布鲁替尼展现出与其可逆作用机制相关的特征性不良事件谱。最常见的不良反应包括中性粒细胞减少、疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻和挫伤，多为轻中度。与共价BTK抑制剂相比，其房颤、高血压、出血等心血管相关事件发生率似乎较低，这仍需更长随访和头对头研究确认。然而，仍需关注感染风险（特别是中性粒细胞减少相关）、以及疲劳、出血等。治疗期间需定期监测血常规、肝功能、感染征象。需要特别指出的是，由于其对野生型和突变型BTK的高效抑制，仍存在导致B细胞功能抑制和免疫缺陷的潜力，可能增加感染风险，尤其是机会性感染。总体而言，其在高度难治患者群体中的耐受性良好，多数不良反应可控，为长期治疗提供了可能。

　　在临床实践中，吡托布鲁替尼的当前适应症是用于既往接受过至少二线系统治疗（包括一种共价BTK抑制剂）的复发/难治性套细胞淋巴瘤成人患者。其标准剂量为200mg每日一次口服，可持续治疗直至疾病进展或不可耐受毒性。对于临床医生而言，启用该药前明确患者的BTK抑制剂治疗史和耐药情况至关重要。尽管并非强制要求基因检测，但对肿瘤样本或ctDNA进行BTK基因突变分析（特别是C481S）有助于确认耐药机制、预测疗效并增强治疗信心。治疗期间应定期评估疗效（包括影像学和ctDNA监测）和毒性，及时处理感染等并发症。

　　吡托布鲁替尼的获批，为BTK抑制剂耐药的患者提供了关键的续贯治疗选择，改变了这类患者的治疗路径。其非共价机制不仅解决了临床迫切的耐药难题，也为BTK抑制剂的未来发展指明了方向——开发选择性更高、可克服耐药、且安全性更优的新一代药物。展望未来，其治疗阵线有望前移，探索与BCL-2抑制剂、CD20单抗、新型免疫疗法等的联合策略，以追求更深缓解和更长生存。同时，进一步阐明其耐药机制（如新突变、旁路激活）并开发相应的联合或序贯方案，是实现B细胞淋巴瘤长期慢病化管理的持续课题。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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