Daraxonrasib(RMC-6236)在KRAS G12X突变肿瘤中实现RAS信号抑制

　　RAS蛋白的异常活化是实体瘤中最常见的驱动事件，但传统药物开发主要聚焦于抑制特定突变位点，难以覆盖KRAS基因的多样性突变谱。Daraxonrasib采用与现有RAS抑制剂完全不同的作用范式，其核心策略并非阻断特定突变位点，而是通过诱导活化态RAS蛋白的泛素化降解，实现对多种KRAS突变亚型的广谱抑制，这为克服RAS靶向治疗的固有局限性提供了新思路。

　　Daraxonrasib的分子作用机制建立在RAS蛋白的构象生物学基础之上。该药物作为首创的RAS(ON)选择性降解剂，其作用不依赖于与特定突变氨基酸残基的结合，而是特异性识别RAS蛋白的活化构象（GTP结合状态）。通过模拟分子胶的功能，Daraxonrasib在RAS(ON)构象与E3泛素连接酶复合物之间形成三元复合物，引导E3连接酶对活化的RAS蛋白进行泛素化标记。经泛素化修饰的RAS蛋白随后被蛋白酶体识别并降解，从而在蛋白水平上消除致癌信号。这种“功能敲除”策略理论上可覆盖G12D、G12V、G12C、G13D等多种常见KRAS突变，同时保留处于非活化状态（GDP结合状态）的野生型RAS蛋白，可能减少对正常组织RAS信号通路的干扰。临床前研究显示，该药物可诱导包括KRAS G12D胰腺癌模型在内的多种RAS驱动肿瘤的持续消退。

　　从临床转化角度来看，Daraxonrasib目前处于早期临床试验阶段，其首次人体试验旨在评估安全性、药代动力学特征及初步抗肿瘤活性。研究采用剂量递增设计，入组标准包括携带KRAS G12D、G12V、G12C、G13D等特定突变的晚期实体瘤患者，这些患者需既往接受过标准治疗但疾病进展。初步数据显示，药物在临床相关剂量下可观察到血浆中RAS蛋白水平的动态变化，部分患者出现肿瘤标志物下降。值得关注的是，临床前模型提示该药物对携带KRAS G12D突变的胰腺癌、结直肠癌等难治性肿瘤具有显著抑制活性，这为其在缺乏有效靶向治疗的KRAS G12D突变人群中的应用提供了依据。药物的给药方案、最佳生物标志物及耐药机制仍在探索中。

　　安全性评估是现阶段临床开发的重点。基于其独特的作用机制，预期毒性谱可能与传统RAS抑制剂有所不同。理论上，由于药物选择性降解活化态RAS，对正常组织中处于非活化状态的RAS蛋白影响有限，可能改善治疗窗口。然而，RAS通路在多种正常生理过程中（如免疫细胞功能、组织稳态）发挥作用，仍需密切关注可能的靶点相关毒性，如皮肤毒性、胃肠道反应及免疫相关不良事件。此外，诱导蛋白降解类药物可能出现的“钩状效应”及对蛋白酶体功能的潜在影响也需严密监测。早期试验正在系统地评估各器官功能，以建立全面的安全性谱。

　　Daraxonrasib的出现标志着RAS靶向治疗进入了一个新阶段，其科学价值在于验证了“构象选择性降解”这一策略在攻克难成药靶点上的可行性。若临床试验成功，它不仅能为广大KRAS突变患者（特别是缺乏选择性抑制剂的G12D突变人群）提供新选择，更重要的是为其他通过“活化构象”驱动疾病的蛋白靶点（如小GTP酶家族其他成员）的药物开发提供全新范式。未来研究将集中于确定其最佳应用人群、探索合理的联合治疗策略（如与上游受体抑制剂或下游通路阻断剂联用），并阐明其获得性耐药机制。

　　作为一款处于研发早期、机制创新的靶向药物，Daraxonrasib代表了利用蛋白降解技术攻克RAS这一历史性难题的最新尝试。它不直接与突变氨基酸竞争结合，而是利用活化蛋白的构象特征作为“分子标签”进行精准清除，这一策略有望突破传统突变位点特异性抑制剂的局限性。尽管其最终临床价值有待大规模试验验证，且安全性特征需长期观察，但该药物的研发路径本身已为肿瘤靶向治疗提供了重要的概念性突破，为彻底征服RAS驱动肿瘤带来了新的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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