瑞维美尼(Revuforj/revumenib)验证靶向转录调控在急性白血病中的治疗潜力

　　在急性髓系白血病领域，KMT2A基因重排（旧称MLL重排）与NPM1突变是两种重要的驱动因素，它们通过扰乱关键的基因表达程序，导致造血干/祖细胞恶性转化和自我更新能力异常增强。尤其对于复发或难治性患者，现有化疗和靶向治疗方案效果有限，预后极差。瑞维美尼的研发，直击这一困境的核心。作为全球首款靶向MENIN-KMT2A相互作用的小分子抑制剂，它不直接攻击快速分裂的细胞，而是通过干扰异常转录调控复合物的形成，从表观遗传学层面“重编程”白血病细胞，为这类具有特定分子特征的难治性患者提供了首个机制全新的口服治疗选择。

　　瑞维美尼的作用机制是对白血病发生发展核心通路的“上游干预”。在KMT2A重排或NPM1突变的AML中，异常的KMT2A融合蛋白或突变型NPM1会募集MENIN蛋白，进而形成一种稳定的转录调控复合物。该复合物异常聚集于HOXA基因簇、MEIS1等关键基因的启动子区域，通过组蛋白修饰等表观遗传机制，持续激活这些促白血病基因的表达，驱动白血病的发生和维持。瑞维美尼能高选择性、强效地结合MENIN蛋白，阻断其与KMT2A的相互作用，从而瓦解这个致病复合物。这导致HOXA基因等的异常表达被下调，白血病细胞的分化被促进，增殖被抑制，最终走向凋亡。

　　其关键的I/II期AUGMENT-101临床试验数据令人鼓舞。该研究纳入了携带KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性AML患者，这些患者既往接受过多线治疗，预后极差。结果显示：

　　•在KMT2A重排队列中，瑞维美尼单药治疗的复合完全缓解率（CRc，包括完全缓解CR和伴血细胞不完全恢复的完全缓解CRi）达到23%。

　　•在NPM1突变队列中，也观察到了类似的治疗反应。

　　•更重要的是，在获得缓解的患者中，有相当比例达到了可检测残留病灶阴性，这预示着更深层次的缓解。

　　鉴于这些突破性数据，瑞维美尼已通过加速批准途径，用于治疗携带KMT2A重排的复发/难治性AML成人和儿童患者。

　　瑞维美尼的应用，标志着AML治疗进入了靶向转录调控的新阶段。其适应症明确针对携带KMT2A重排的复发或难治性急性髓系白血病。用药前必须通过基因检测（如FISH、PCR或NGS）确认KMT2A重排状态。推荐剂量为每日两次口服，需随餐服用以优化吸收和耐受性。治疗需在有丰富白血病诊疗经验的医疗中心进行。

　　其安全性管理需要高度警惕几类特殊不良反应。最常见（≥30%）的不良反应包括QT间期延长、恶心、呕吐、腹泻和水肿。最需关注的是分化综合征（既往称维甲酸综合征），这是药物起效、白血病细胞分化时可能发生的潜在危及生命的并发症，表现为发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压等，需立即使用地塞米松等皮质激素治疗。此外，QT间期延长也需在治疗前后定期监测心电图和电解质。

　　瑞维美尼的出现，不仅为KMT2A重排这一高危亚组的AML患者带来了新的生存希望，更重要的是，它成功验证了“靶向MENIN-KMT2A相互作用”这一全新治疗策略的可行性，为针对转录因子和表观遗传调控复合物的药物开发开辟了道路。它代表了从“靶向激酶”到“靶向转录”的范式转变。目前，其研究正在向更前线治疗（如联合化疗）、以及维持治疗和与其他靶向药物的联合策略拓展，有望进一步改善这类患者的长期预后。对于携带这类特定基因异常的患者而言，瑞维美尼意味着他们的疾病首次有了一个直接作用于核心驱动机制的精准武器。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞维美尼(Revuforj/revumenib)精准阻断RET融合信号的肿瘤治疗新范式

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