阿培利司/阿吡利塞(Alpelisib)靶向PIK3CA突变破解激素受体阳性乳腺癌内分泌耐药困局

　　阿培利司是一种口服的α特异性磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，已获批与氟维司群联合，用于治疗内分泌方案治疗后疾病进展、携带PIK3CA突变的激素受体阳性、HER2阴性、绝经后女性或男性晚期或转移性乳腺癌患者，其通过精准抑制PI3K/AKT/mTOR通路中的关键节点PI3Kα亚型，旨在逆转由该通路异常激活导致的内分泌治疗耐药。PI3K/AKT/mTOR通路是细胞内重要的生存和增殖信号通路，在乳腺癌中频繁激活。PIK3CA基因编码PI3K的p110α催化亚基，其活化突变是激素受体阳性乳腺癌中最常见的基因改变之一，与内分泌治疗耐药密切相关。阿培利司高度选择性地抑制PI3Kα亚型，从而阻断该信号通路，恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性，与氟维司群产生协同抗肿瘤效应。

　　该联合方案的使用严格依赖于检测确认存在PIK3CA突变。关键临床试验表明，在PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中，与单用氟维司群相比，阿培利司联合氟维司群能显著延长无进展生存期。推荐剂量为每日一次口服，随食物服用以减轻胃肠道不适。阿培利司具有独特且需要积极管理的不良反应谱，最常见且具有特征性的是高血糖，发生率较高，有时程度较重，需要通过饮食控制、监测血糖，必要时使用降糖药处理；其他常见不良反应包括皮疹、腹泻、恶心、食欲下降和口腔炎等。

　　阿培利司的获批，是激素受体阳性晚期乳腺癌精准治疗的重要里程碑。在内分泌治疗耐药后，联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂已成为标准，但PIK3CA突变患者可能对后续治疗反应不佳。阿培利司联合方案为这部分患者提供了基于生物标志物的精准选择。与作用在同一通路的mTOR抑制剂依维莫司相比，阿培利司作用于更上游的节点，其疗效在PIK3CA突变人群中更为明确。然而，其副作用管理，特别是高血糖，比依维莫司更具挑战性。阿培利司的应用，使得对肿瘤组织或循环肿瘤DNA进行PIK3CA突变检测成为内分泌耐药后标准流程的一部分。它的成功，不仅为PIK3CA突变患者带来了新的有效治疗，也验证了在乳腺癌中根据特定通路突变进行分层治疗的价值。未来，探索其与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂等其他药物的联合或序贯策略，是进一步优化治疗的重要方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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