索托拉西布/索托雷塞(amg510/Sotorasib)与阿达格拉西布不良反应应对指南

　　KRAS基因突变是肺癌最常见的驱动突变类型之一，其中KRAS G12C位点突变占所有非小细胞肺癌突变类型的13%左右，既往该突变类型被认为是“不可成药”靶点，直至索托拉西布、阿达格拉西布两款共价抑制剂的获批上市，才填补了该领域的治疗空白。两款药物的作用机制核心均为通过共价结合的方式，不可逆地与发生G12C突变的KRAS蛋白结合，将该蛋白锁定在非激活的GDP结合状态，阻断其下游RAF-MEK-ERK信号通路的传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖、存活，诱导肿瘤细胞凋亡。两款药物的结构差异决定了特性差异，索托拉西布为首个获批的KRAS G12C抑制剂，获批时间更早，临床应用数据积累更丰富；阿达格拉西布对KRAS G12C突变蛋白的亲和力更强，药物半衰期更长，脑脊液穿透率更高，对于合并脑转移的KRAS G12C突变肺癌患者适用性更强。

　　索托拉西布与阿达格拉西布存在明确的用药禁忌，需严格规避相关风险。首先对两款药物活性成分或辅料存在过敏史的患者绝对禁用，过敏反应可表现为皮疹、喉头水肿、过敏性休克等，严重时可危及生命。其次存在重度肝肾功能不全（谷丙转氨酶超出正常值上限3倍以上、肌酐清除率低于30ml/min）的患者需禁用两款药物，两款药物均经过肝脏代谢、肾脏排泄，重度肝肾功能损伤人群用药后会进一步加重脏器负担，甚至诱发肝肾衰竭。第三用药期间禁止合并使用强CYP3A抑制剂、强CYP3A诱导剂类药物，包括酮康唑、伊曲康唑、利福平、苯妥英钠等，这类药物会显著升高或降低两款靶向药的血药浓度，要么导致不良反应骤增，要么导致药效大幅下降无法达到抗肿瘤效果。第四妊娠、哺乳期女性需禁用两款药物，药物成分可通过胎盘、乳汁进入胎儿或婴幼儿体内，诱发发育畸形、脏器损伤等问题。此外用药期间需避免食用葡萄柚、塞维利亚橙子、杨桃等可影响肝药酶活性的食物，降低药效波动风险。

　　索托拉西布与阿达格拉西布用药需严格遵循规范流程，首先用药前必须完成基因检测，明确存在KRAS G12C位点突变后方可用药，禁止未做基因检测盲目试用两款药物，非该突变人群用药无明确抗肿瘤效果，反而会承担不必要的不良反应风险。其次严格遵医嘱控制用药剂量，索托拉西布常规推荐剂量为960mg每日一次口服，需整片吞服不可碾碎、咀嚼或掰开，可随餐服用也可空腹服用；阿达格拉西布常规推荐剂量为600mg每日两次口服，建议随餐服用，降低胃肠道刺激风险。第三用药期间需定期完成相关检查，用药前3个月每2周复查一次肝功能、肾功能、血常规，每月复查胸部CT、肿瘤标志物评估疗效，合并脑转移的患者每2个月复查一次头颅磁共振明确颅内病灶变化。第四需掌握常见不良反应的应对方法，出现轻度腹泻可服用蒙脱石散对症止泻，出现轻度皮疹可局部涂抹弱效糖皮质激素软膏缓解，出现谷丙转氨酶轻度升高可服用保肝药物干预，若出现3级以上不良反应需及时就医，遵医嘱减药或暂时停药，不可自行调整用药剂量。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读：索托拉西布/索托雷塞(amg510/Lucisot)完美解决了传统药物无法结合KRAS G12C突变蛋白的难题

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