适加坦/吉瑞替尼(Gilteritinib)联合维奈克拉获得了极高的骨髓和血液原始细胞消除率？

　　FLT3基因突变是急性髓系白血病（AML）最常见的基因改变和预后不良因素，存在约30%的AML患者中。2021年2月4日，适加坦（吉瑞替尼）通过中国国家药品监督管理局（NMPA）审批，用于治疗FLT3突变阳性的复发或难治性AML，标志着中国FLT3突变型AML患者迎来首个靶向治疗药物，开启靶向治疗新时代。

　　尽管过去十几年，AML在药物治疗方面的进展相对缓慢，但在肿瘤细胞学的研究非常快速。随着对白血病分子生物学、细胞遗传学、细胞凋亡等机制研究的不断深入，人们发现AML患者存在多种基因突变，例如FLT3（ITD和TKD）、NPM1、IDH1、IDH2等。其中FLT3基因突变最为典型，在AML患者中的发生率约为1/3，是AML患者最常见的基因改变和预后不良因素。而且，传统化疗目前无法满足具有FLT3突变的AML患者的治疗需求。

　　FLT3抑制剂的出现为FLT3突变阳性的AML患者带来曙光。第一代FLT3抑制剂都是泛靶点多激酶抑制剂，对FLT3缺乏特异性，易导致脱靶和毒性。相比之下，吉瑞替尼是第二代FLT3抑制剂，对FLT3突变具有高选择性，抑制作用更强，脱靶效应更小。不仅如此，吉瑞替尼是I型FLT3抑制剂，作用于激酶域的激活环，能够同时抑制内部串联重复（FLT3–ITD）和酪氨酸激酶域点突变（FLT3-TKD）。已知FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变是两种常见的FLT3突变，均参与AML的发生。

　　多项临床试验证实吉瑞替尼在复发或难治性AML患者中的显著获益。ADMIRAL研究结果证实，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼单药使FLT3-ITD突变复发或难治性AML患者的总缓解率从26%提升至68%，中位生存期从5.6个月延长至9.3个月。除单药治疗外，吉瑞替尼与其他药物的联合应用也取得了良好的疗效。2020年ASH大会上发布的一项1b期扩展队列研究显示，在既往接受过大量治疗（其中大多数患者既往接受过FLT3 TKI治疗）的FLT3突变阳性AML患者中，吉瑞替尼联合维奈克拉获得了极高的骨髓和血液原始细胞消除率，改良复合完全缓解率高达85.4%。

　　吉瑞替尼不仅可以与靶向药物联合，还可以与传统的标准化疗方案进行联合。一项吉瑞替尼联合诱导巩固化疗治疗新诊断AML的1期研究最终结果显示，FLT3突变阳性患者在接受吉瑞替尼与3+7诱导化疗后，复合完全缓解率达81.6%，中位OS尚未达到，基因突变清除率达70.0%，耐受良好。此外，一项3期多中心开放研究5显示，吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗不适合强化诱导化疗的FLT3突变AML，安全队列的复合完全缓解率为67%。沈志祥教授表示，不管是吉瑞替尼单药，还是与维奈克拉、早期化疗、阿扎胞苷等药物联用都给AML患者带来显著的生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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