依鲁替尼/伊布替尼(Ibrutinib)和伊沙佐米治疗华氏巨球蛋白血症的疗效

　　亿珂/依鲁替尼/伊布替尼(Ibrutinib)是一种抗肿瘤药物，用于治疗慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。NCT03506373是一项梅奥诊所开展的II期单臂研究，评估伊布替尼和伊沙佐米治疗WM患者的疗效、安全性和耐受性。关键纳入标准包括组织学确诊WM（NDWM或RRWM），以及根据第二届国际WM研讨会(International Workshop on WM)符合启动治疗的指征。允许纳入既往接受过伊布替尼治疗的患者，前提是在既往接受BTK抑制剂治疗期间未发生疾病进展。给予伊沙佐米4 mg口服，第1、8、15天；伊布替尼420 mg口服，每日1次，4周为1个周期；最多治疗24个周期。主要终点为CR率，次要终点包括ORR、至疾病进展时间(TTP)、总生存期(OS)和安全性。

　　研究共纳入24例患者，其中21例可评估CR率。中位年龄72岁(54~79岁)，71.4%为男性。入组时的中位ISSWM评分为1.0(0.0~3.0)。15例(71.4%)存在MYD88L265P突变(mut)，6例(28.6%)存在CXCR4mut(4例无义突变，2例移码突变)，1例(4.8%)MYD88L265P野生型患者同时存在CXCR4mut。包括NDWM 9例(42.9%)，RRWM 12例(57.1%)。RRWM患者既往中位接受过2线(1~4线)治疗；10例(83.3%)接受过利妥昔单抗治疗，4例(33.3%)接受过硼替佐米治疗，6例(50.0%)接受过烷化剂(苯达莫司汀或环磷酰胺)治疗；2例既往接受过伊布替尼治疗。

　　5例患者完成计划的2年治疗；16例未完成2年计划治疗的患者中，6例因不良事件停药，5例因疾病进展停药，2例因退出，3例因其他原因停药。最常见的不良反应为血液学和胃肠道不良反应。表1为AE。6例(29%)患者因不良反应导致伊沙佐米减量，1例(5%)患者因不良反应导致伊布替尼减量。

　　在最佳缓解时，中位血清IgM水平从2500 mg/dL（基线时）降低至756 mg/dL（0~4394 mg/dL)。对于完成24个周期治疗且在治疗结束时进行骨髓活检的5例患者，中位骨髓WM受累从40%下降至10%(0%~80%)。对于8例MYD88mut/CXCRwt患者，ORR为75.0%，此外CXCR4mut患者的ORR为83.3%（5/6，均≥PR)。

　　伊布替尼和伊沙佐米的中位治疗时间为15.6个月(2.4~24.2个月)，中位治疗时间为15(2~24)个周期。所有患者至缓解的中位时间为108.5天，至最佳缓解的中位时间为111天。存活患者的中位随访时间为25.7个月(9.5~53.4个月)。中位疾病进展时间(TTP)为22.9个月，中位无进展生存期(PFS)为22.9个月。

　　伊布替尼是一种小分子，可作为波顿酪氨酸激酶的不可逆有效抑制剂。它被指定为一种靶向共价药物，并在临床试验中表现出对B细胞恶性肿瘤的潜在活性。伊布替尼由Pharmacyclics Inc开发，于2013年11月首次获得FDA批准，用于治疗外套细胞淋巴瘤（MCL）；

　　伊布替尼于2014年10月获得EMA批准加拿大卫生部于2014年11月发布。目前已于2017年8月批准用于治疗各种疾病，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、华氏巨球蛋白血症和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。值得注意的是，2017年8月，ibrutinib成为FDA批准的首个儿童cGVHD治疗药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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