吉妥单抗/吉妥珠单抗(MYLOTARG)递送卡奇霉素杀伤CD33阳性白血病细胞

　　急性髓系白血病的异质性对治疗策略提出了持续挑战，尤其是在老年或不适合强化疗的患者中，亟需高效且毒性可控的治疗方案。CD33抗原在大多数AML原始细胞表面表达，使其成为药物递送的有吸引力的靶点。吉妥珠单抗的研发正是基于这一思路，它将靶向CD33的抗体与强效细胞毒性药物卡奇霉素连接，旨在将细胞杀伤效应更精准地导向白血病细胞，从而改善特定患者群体的治疗结局。

　　吉妥珠单抗的核心作用机制是利用抗体介导的靶向递送。该抗体偶联药物由三部分组成：一个人源化抗CD33 IgG4抗体，一个可被酸性环境裂解的双功能连接子，以及卡奇霉素（一种强效的烯二炔类抗生素）。当药物与白血病细胞表面的CD33结合后，复合物通过内吞作用进入细胞，在溶酶体的酸性环境中，连接子裂解释放出卡奇霉素。卡奇霉素随后嵌入DNA双链的小沟，导致双链断裂，有效阻断DNA合成，最终引发细胞凋亡。由于CD33在造血干细胞上表达有限，这种靶向性设计旨在减少对正常骨髓的脱靶毒性。药物通过静脉输注给药，其药代动力学特征支持分次给药方案，以平衡疗效和肝脏毒性风险。

　　临床疗效的证据主要来自新诊断CD33阳性AML的特定人群。在关键III期研究中，对于新诊断的、不适合强化疗的AML老年患者，在标准诱导化疗（柔红霉素+阿糖胞苷）基础上加用吉妥珠单抗，显著改善了无事件生存期，并提高了完全缓解率。在携带有利细胞遗传学异常（如核心结合因子AML）的患者亚组中，生存获益尤为明显。对于复发或难治性AML，尤其是在儿童患者中，吉妥珠单抗单药或联合化疗也显示出一定的活性。重要的是，其获批剂量和方案经历了重大调整——从最初的较高剂量、单次给药，转变为当前推荐的分次、较低剂量给药，这体现了基于安全性数据对风险获益比的持续优化。

　　临床应用需要严格的适应症把控和患者管理。目前，吉妥珠单抗主要适用于治疗新诊断的CD33阳性AML成人患者，需与柔红霉素和阿糖胞苷联合用于诱导治疗，并在后续巩固治疗中作为单药使用。其也适用于治疗2岁及以上儿童的复发或难治性CD33阳性AML。治疗前必须通过流式细胞术检测确认CD33表达。标准成人方案采用分次给药，通常在第1、4、7天给予较低剂量。由于存在显著的肝脏毒性风险，特别是肝窦阻塞综合征，治疗前需评估肝功能，治疗期间需密切监测体重、肝功能、胆红素和腹水体征。严重的骨髓抑制和感染风险也需要积极的支持治疗。

　　安全性管理是吉妥珠单抗治疗不可分割的一部分。最常见且严重的不良反应是骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，常伴随发热性中性粒细胞减少和感染风险增加。最具特征性的严重毒性是肝窦阻塞综合征，这是一种可能危及生命的肝脏血管性损伤，表现为疼痛性肝肿大、腹水、体重迅速增加和高胆红素血症，风险在干细胞移植前后给药时尤其高。其他重要不良反应包括输注相关反应、出血和肿瘤溶解综合征。由于其毒性谱，治疗必须在具备处理这些并发症能力的医疗中心进行，并建立完善的监测和支持体系。

　　吉妥珠单抗的研发和重返市场历程，堪称抗体偶联药物发展的一个典型案例。它从最初因安全性问题撤市，到通过重新设计临床试验、优化给药方案后再次获批，深刻说明了剂量和方案优化在ADC药物开发中的极端重要性。它验证了CD33作为AML治疗靶点的价值，并为后续其他血液肿瘤ADC的开发积累了经验。未来方向可能包括探索其与新型靶向药物（如FLT3抑制剂、IDH抑制剂）的联合，在微小残留病灶清除中的应用，以及开发预测疗效或毒性的生物标志物。

　　对于新诊断的CD33阳性AML患者，特别是老年或不耐受强化疗的个体，吉妥珠单抗联合化疗提供了一种机制明确的靶向治疗选择。它通过抗体介导的精准递送，增强了传统化疗对白血病细胞的杀伤。尽管其应用伴随着需要严密监控的肝脏和血液学毒性，但在经过优化的分次给药方案下，其在提高缓解率和改善特定人群生存方面的获益得到了确认。吉妥珠单抗的发展史强调了在创新疗法中，持续的风险评估和管理与追求疗效同等重要，它的成功再定位为AML的治疗武器库增添了一件具有特定用途的武器。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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